卡博替尼(cabozantinib)的耐受药物性分析-

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所属分类:疗效
摘要

  卡博替尼的耐受药物性分析,为了确定耐受药物机制除了ntrk1的耐受药物突变,如旁路激活,我们将km12细胞暴露于1mol/l的卡博替尼。卡博替尼医治1周后,

  卡博替尼(cabozantinib)的耐受药物性分析,为了确定耐受药物机制除了ntrk1的耐受药物突变,如旁路激活,我们将km12细胞暴露于1mol/l的卡博替尼(cabozantinib)。卡博替尼(cabozantinib)医治1周后,仍有少量km12细胞残留。然后在卡博替尼(cabozantinib)存在下筛选和克隆可以存活的耐受药物细胞,建立卡博替尼(cabozantinib)耐受药物单克隆细胞。所有抗病无性系对卡博替尼(cabozantinib)的敏感性相当,ic50值延长了10倍以上。我们获得的20多个克隆,都没有ntrk1激酶结构域的突变。 我们主要用抗卡博替尼(cabozantinib)的克隆20(cr20)进行以下试验。

  与enu诱变筛选获得的突变体不同的是,与亲本km12细胞相同浓
卡博替尼(cabozantinib)的耐受药物性分析-
度的cabozantinib、entretinib 或loxo-101对cr20细胞的ntrk1磷酸化有抑制作用。但是,cr20和cr4细胞的下游akt磷酸化仍然保持,即使用1mol/l的卡博替尼(cabozantinib)(cabozantinib)处置也是如此。Cr20和其他cr克隆也表现出对ntrk1抑制剂 ninetdanib、foretinib、entretinib和loxo-101的交叉抗性。我们假设有一个替代的旁路通路,负责阻力,因此我们进行磷酸化rtk阵列,以确定其他活跃的rtks。我们检查到在卡博替尼(cabozantinib)医治的cr20细胞中,igf1r和ephrin受体b3的磷酸化水平较高。

  卡博替尼(cabozantinib)的耐受药物性分析,同样的讯号显示磷酸化的rtks也检查了cabozantinib处置的cr4细胞。为了确定这两种rtks是否诱导耐受药物,我们区别用1mol/l的达沙替尼(一种 bcr-abl 抑制剂,同时对ephb3有活性)或 aew541(一种igf1r 抑制剂)与卡博替尼(cabozantinib)联合处置细胞。我们还进行了集中药品筛选,联合卡博替尼(cabozantinib)、igf1r抑制剂 aew541、mek抑制剂azd6244或alk和igf1r抑制剂ceritinib,有效地对cr20细胞进行了卡博替尼(cabozantinib)敏感化。Aew541和cabozantinib,ninetdanib,foretinib,entretinib,或loxo-101联合处置可以逆转cr20细胞的抗性。用卡博替尼(cabozantinib)和aew541联合处置cr4细胞,观察到类似的结果。

  然后,我们用特异性的igf1r抑制剂osi906证实了这一效应,并对比了km12亲本细胞和cr20细胞对ntrk-tkis和osi906共处置的敏感性。结果表明: 当cabozantinib与300nmol/losi906联合应用时,km12亲本细胞ic50由25.7nmol/l略降至12.2nmol/l,cr20细胞ic50由1910提高至37.3nmol/l,克服了抗药性。与km12亲代细胞相比,cr20细胞具有较高的磷酸化-igf1r和总igf1r水平,虽然单独使用卡博替尼(cabozantinib)不能抑制igf1r或下游讯号通路,但卡博替尼(cabozantinib)与igf1r抑制剂联用可抑制igf1r的磷酸化和下游磷酸化。值得注意的是azd3463被报道为alk和igf1r的双重抑制剂,也能抑制ntrk1。实际上,azd3463单药医治抑制了ntrk1和igf1r磷酸化及其下游讯号转导 ,而azd3463在km12亲本细胞和cabozantinib 耐受药物 cr20细胞中表现出相似的 ic50。

  因为抗卡博替尼(cabozantinib)的克隆被认为来自于高剂量(1mol/l)卡博替尼(cabozantinib)处置1周后存活的持久性克隆,我们检查了km12亲本细胞中是否存在持久性克隆,以及与 igf1r抑制剂联合处置是否能够消除这些持久性克隆。根据软琼脂试验结果,单用osi906或二甲基亚砜(dmso)处置7天后,亲本km12细胞形成大量集落。持久抗性克隆的存活率在卡博替尼(cabozantinib)(cabozantinib)、恩替尼(entretinib)或loxo-101(loxo-101)处置14天后得到显着提高,但在卡博替尼(cabozantinib)(cabozantinib)、恩替尼(enttinib)或 loxo-101(loxo-101)与 osi906的联合处置下,这些细胞的存活率明显减少。为了了解持久耐受药物克隆是怎样产生的,我们随后使用限制稀释法获得的克隆5(wt-5) ,即km12细胞,进行了完全相同的操作。野生型野生型克隆的敏感性与亲本细胞及其它敏感性克隆相当。与亲代km12细胞的存在相似,用卡博替尼(cabozantinib)处置后的集落形成实验证实存在persister细胞,用卡博替尼(cabozantinib)和osi-906联合处置后的persister 细胞也被清除。卡博替尼(cabozantinib)哪里有卖好多钱?千万不要找乱找的不靠谱的渠道买,购买到假药就损失惨重了。详情请扫码咨询

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